Cuerpos nanos podrían tener pistas de nuevas terapias para Covid-19

 Cuerpos nanos podrían tener pistas de nuevas terapias para Covid-19

Las alpacas producen anticuerpos únicos - llamados cuerpos nanos - que pueden ligarse específicamente a una proteína. El equipo de investigación está desarrollando cuerpos nanos específicos para la proteína 'pico' específica del SARS-CoV-2, la que surge de la superficie del virus y le permite ligarse y penetrar en células humanas.

El equipo espera que el hecho de desarrollar cuerpos nanos contra esta proteína 'pico' podría ser  un paso importante hacie nuevas terapias basadas en anticuerpos para tratar la COVID-19.

Este programa de cuerpos nano contra la COVID-19 es una parte de un esfuerzo conducido por un consorcio que une el conocimiento de experto de líderes académicos e industriales victorianos y australianos en enfermedades infeccionas y terapéuticas de anticuerpos en WEHI, el Instituto Doherty, CSL, Affinity Bio, CSIRO, el Instituto Burnet y el Instituto  Kirby.

Cuerpos nano - los bloques de construcción de terapias basadas en anticuerpos

Los anticuerpos son proteínas de lucha claves en nuestro sistema de inmunidad. Un aspecto importante de los anticuerpos es que ellos se ligan ajustadamente y específicamente a otra proteína, dice el profesor asociado Wai-Hong Tham, que está a cargo de la investigación en el WEHI.

"Terapias basadas en anticuerpos o 'biológicas' utilizan esta propiedad de los anticuerpos, aprovechando un anticuerpo que se liga específicamente a una proteína involucrada en una enfermedad. En nuestro caso, estamos recurriendo a desarrollar una terapia que se ligue a la proteína 'pico' del virus SARS-CoV-2, la que éste usa para penetrar en células humanas. Estos anticuerpos podrían evitar que el virus se ligue al receptor humano llamado  ACE - interrumpiendo el ciclo de infección de la COVID-19, dice ella.

Una peculiaridad del sistema de inmunidad de las alpacas puede convertir los anticuerpos de alpaca en un recurso clave en este proyecto.

"Las alpacas hacen anticuerpos únicos, los que son más pequeños que los anticuerpos convencionales. Los anticuerpos convencionales están compuestos de dos inmunoglibinas - cadenas pesadas y cadenas livianas - mientras que las alpacas hacen la mayoría de los anticuerpos que carecen de las cadenas livianas. Los cuerpos nano son fragmentos de anticuerpos hechos en laboratorio los únicos dominios de la cadena pesada que reconocen proteínas extrañas. éstas se ligan realmente específicamente a su proteína de meta y son más estables que otros anticuerpos.", dijo la profesora Tham.

Para generar anticuerpos contra el SARS-CoV-2, un grupo de alpacas en la regional Victoria están siendo inmunizadas con una parte sintética, no infecciosa de la proteína pico del SARS-CoV-2.

"La proteína 'pico' sintética no es infecciosa y no causa que las alpacas contraigan la enfermedad - pero ella permite que las alpacas desarrollen anticuerpos," dijo la profesora Tham.

"Podemos entonces extraer las secuencias de gen que codifican los anticuerpos y usar estas para producier millones de tipos de anticuerpos en laboratorio y entonces seleccionar los que se ligan a la proteína 'pico'.

"Estamos comparando ahora estos anticuerpos para descubrir cuales son los más efectivos en ligarse a la proteína 'pico' y bloquear el virus de entrar a las células. Estos anticuerpos podría permitir el desarrollo de nuevos tratamientos contra la COVID-19."

El Synchrotron australiano de ANSTO fue un recursop crítico en este proyecto, permitiendo al equipo de investigación representar cuales partes de la proteína 'pico' a las que se ligan los anticuerpos y como ésto impactó la capacidad del virus de ligarse a su receptor humano.

Usando terapias de anticuerpos para tratar la COVID-19

Las terapias de anticuerpos ya son utilizadas en uso clínico para enfermedades como el cáncer, inflamatorias y autoinmunes.

Ellas pueden ser utilizadas tanto para impedir como tratar enfermedades y son particularmente útiles en personas ancianas o en aquellos que tienen problemas de inmunidad, quienes podrían no ser capaces de montar una respuesta inmune robusta a una vacuna.

La profesora Tham dijo que las terapias basadas en anticuerpos diferían de las vacunas.

"Las vacunas obtienen una respuesta inmune para producir anticuerpos, mientras que las terapias basadas en anticuerpos entregan los anticuerpos efectivos directamente. Mientras que ésto significa que las terapias basadas en anticuerpos comienzan a trabajar inmediatamente, podrían no proporcionar una protección a largo plazo. En contraste, una vacuna toma algún tiempo para construir una inmunidad protectora, pero esta inmunidad puede durar meses, años, o décadas."

La investigación está en un estado temprano, pero el equipo está esperanzado de que va a ayudar en la lucha contra la COVID-19.

"Estamos en las etapas tempranas de esta investigación y hay una cantidad de pasos que necesitamos tomar en su desarrollo, tanto como ensayos clínicos, antes de que este tratamiento pueda ser útil en seres humanos. Pero estamos esperanzados en que las terapias basadas en anticuerpos puedan ofrecer una solución en potencia a la COVID-19 y puedan ser  usadas paralelamente con otros métodos de tratamiento para combatir esta pandemia global," dijo la profesora Tham.

"Mientras que no estamos seguros aún cuando estos tratamiento para la COVID-19 van a ser accesibles al público, estamos trabajando todo lo duramente que podemos para hacer a éstos accesibles con seguridad tan pronto como sea posible. Yo no he visto nunca equipos de personas mobilizándose científicamente de tal manera apasionada y colaborativa."

Los investigadores de WEHI están estudiando 'cuerpos nanos' - minúsculas proteínas inmunológicas hechas por las alpacas - en una apuesta por comprender si pueden ser efectivas en bloquear el SARS-CoV-2, el virus que causa la COVID-19.

Extraído de https://nano-magazine.com/
Traducción de Ricardo Ferré

Nanobodies could hold clues to new Covid-19 therapies

Alpacas produce unique antibodies—called nanobodies—that can bind very specifically to a protein. The research team are developing nanobodies specific for the SARS-CoV-2 'spike' protein, which sticks out from the surface of the virus and allows the virus to bind and enter human cells.

The team hopes that developing nanobodies against the 'spike' protein could be an important step towards new antibody-based 'biologics' therapies to treat COVID-19.

This nanobody program against COVID-19 is part of a consortium-led effort that brings together the expertise of Victorian and Australian academic and industry leaders in infectious diseases and antibody therapeutics at WEHI, the Doherty Institute, CSL, Affinity Bio, CSIRO, the Burnet Institute and the Kirby Institute.

Nanobodies—the building blocks for antibody-based therapies

Antibodies are key infection-fighting proteins in our immune system. An important aspect of antibodies is that they bind tightly and specifically to another protein, said Associate Professor Wai-Hong Tham, who is leading the research at WEHI.

"Antibody-based therapies—or 'biologics'—utilize this property of antibodies, harnessing an antibody that binds specifically to a protein involved in disease. In our case, we are looking to develop a therapy that binds to the SARS-CoV-2 virus' 'spike' protein, which it uses to get into human cells. These antibodies could prevent the virus binding to the human receptor called ACE2—stopping the COVID-19 infection cycle," she said.

A quirk of the alpaca immune system makes alpaca antibodies a key resource in this project.

"Alpacas make unique antibodies, which are smaller than conventional antibodies. Conventional antibodies are composed of two immunoglobin—heavy chains and light chains—whereas alpacas make the majority of antibodies that lack the light chains. Nanobodies are laboratory-made antibody fragments of the heavy chain only domain that recognizes foreign proteins. These bind really specifically to their target protein and are more stable than other antibodies," Associate Professor Tham said.

To generate nanobodies against SARS-CoV-2, a group of alpacas in regional Victoria are being immunized with a synthetic, non-infectious, part of the SARS-CoV-2 'spike' protein.

"The synthetic 'spike' protein is not infectious and does not cause the alpacas to develop disease—but it allows the alpacas to develop nanobodies," Associate Professor Tham said.

"We can then extract the gene sequences encoding the nanobodies and use this to produce millions of types of nanobodies in the laboratory and then select the ones that bind to the 'spike' protein."

"We are now comparing these nanobodies to discover which are the most effective at binding the 'spike' protein and blocking the virus from entering cells. These antibodies could enable the development of new treatments against COVID-19."

ANSTO's Australian Synchrotron was a critical resource in the project, allowing the research team to map which parts of the 'spike' protein the nanobodies bound to and how this impacted the virus' ability to bind to its human receptor.

Using antibody therapies to treat COVID-19

Antibody therapies are already in clinical use for diseases such as cancer, inflammatory and autoimmune conditions.

They can be used both to prevent and treat disease and are particularly useful in older people or those who are immunocompromised, who may not be able to mount a robust immune response to a vaccine.

Associate Professor Tham said antibody-based therapies differed from vaccines.

"Vaccines elicit an immune response to produce antibodies, whereas antibody-based therapies deliver the effective antibodies directly. While this means the antibody-based therapies start working straight away, they would not provide long-term protection. In contrast, a vaccine takes some time to build protective immunity, but this immunity can last for months, years or decades."

The research is at an early stage, but the team are hopeful it will help in the fight against COVID-19.

"We are in the early stages of this research and there are a number of steps that need to take place in developing the therapies, as well as clinical trials, before this treatment could be used in humans. But we are hopeful antibody-based therapies could offer one potential solution to COVID-19 and could be used alongside other treatment methods to combat this global pandemic," Associate Professor Tham said.

"While we are not sure yet when these treatments for COVID-19 will be available to the public, we are working as hard as we can to make these safely available as soon as possible. I have never seen groups of people mobilizing scientifically in such a passionate and collaborative way."

Identifican unas células madre que regeneran la musculatura hasta la vejez

 CON TODA LA FUERZA

Identifican unas células madre que regeneran la musculatura hasta la vejez

Se trata de un subgrupo que mantiene su capacidad regenerativa a lo largo del tiempo y decae sólo en la edad geriátrica.

27.10.2020 14:52

 

Lectura: 3' 

 

 

Un equipo internacional de investigadores ha identificado un mecanismo fisiológico que mantiene la capacidad regenerativa de las células madre musculares y que, sorprendentemente, resiste hasta la edad geriátrica, mucho más de lo que se pensaba, según una investigación publicada este lunes en la revista Nature Cell Biology.

 

El estudio, en el que han participado científicos de la Universitat Pompeu Fabra (UPF), del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), del ICREA y del Ciberned, recoge los resultados de más de siete años de investigación y colaboración con laboratorios de Europa y Estados Unidos.

La regeneración del músculo esquelético depende de una población de células madre musculares (células satélite) que se encuentran en un estado latente (o quiescente), una situación que puede activarse por daño o estrés para formar nuevas fibras musculares y expandirse en nuevas células madre.

 

Se sabe que las funciones regenerativas de estas células madre disminuyen con el envejecimiento, apunta una nota del CNIC.

 

Sin embargo, Pura Muñoz-Cánoves, jefa del grupo de Biología Celular del Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud de la UPF de Barcelona y del Grupo de Regeneración Tisular del CNIC en Madrid, y sus colaboradores, han constatado, en experimentos con ratones, que todas las células madre musculares, a pesar de estar en quiescencia, no son iguales.

 

Los investigadores han identificado un subgrupo que mantiene su capacidad regenerativa a lo largo del tiempo y decaen sólo en la edad geriátrica.

 

El estudio demuestra que este subgrupo de células madre quiescentes poseen una capacidad regenerativa superior a través de la activación de la vía de señalización asociada a FoxO (un factor regulador de la expresión génica previamente asociado a la longevidad), que mantiene la expresión de un programa génico joven a lo largo de la vida.

 

Sin embargo, en la edad geriátrica, se pierde la activación de FoxO en este subgrupo de células, lo que provoca su pérdida de funcionalidad, explica la nota.

 

Según los resultados del estudio, que se publica hoy en Nature Cell Biology, los fármacos que activen FoxO pueden tener un efecto rejuvenecedor para la musculatura y, con ello, mejorar la salud de personas ancianas debilitadas por la pérdida de masa muscular.

 

También puede ser útil para personas que han perdido masa muscular por enfermedades neuromusculares o por efectos asociados al cáncer o patologías infecciosas o inflamatorias.

 

En este trabajo científico han colaborado investigadores del Instituto Nacional de la Salud (EEUU), Universidad de Luxemburgo, CIC bioGUNE, CSIC, Universidad de Padua y Universidad La Sapienza de Roma.

EFE

Reflexiones sobre la sarcopenia – Conjetura

 Reflexiones sobre la sarcopenia –  Conjetura

Es un hecho comprobado a nivel de investigación que la resistencia a la insulina disminuye la capacidad de las células de utilizar la glucosa para su funcionamiento. La traslación de este hecho a las células musculares nos advierte que la sarcopenia puede ser afectada del mismo modo y por lo tanto la prevención y el tratamiento de la misma pueden tener relación con el tratamiento respectivo de la resistencia a la insulina.

La Sarcopenia es un tipo de pérdida muscular (atrofia muscular) que ocurre con la edad avanzada y/o la inmovilidad. Se caracteriza por la pérdida degenerativa de masa muscular junto con su calidad y fuerza. La proporción de esta pérdida depende del nivel de ejercitación, morbilidades correlativas, nutrición y otros factores y está relacionada con cambios en la vías de señalización de la síntesis muscular. Se diferencia de la caquexia, en la que el músculo se degrada a través de factores citoquínicos, a pesar de que ambas afecciones pueden coexistir. La sarcopenia está considerada un componente del llamado síndrome de fragilidad. La sarcopenia puede conducir a una reducción de calidad de vida.

El término sarcopenia se deriva del griego  σάρξ sarx, "carne" and πενία penia, "pobreza". Fue propuesto por Rosenberg en 1989, quien escribió que  "puede no haber un factor unitario de la declinación relativa a la edad que pueda afectar más dramáticamente la movilidad, la ingestión de calorías y la ingestión en general , así como el estatus, la independencia, la respiración, etc. ¿Porqué no le hemos prestado más atención? Tal vez necesite un nombre derivado del griego. Voy a sugerir un par: sarcomalacia o sarcopenia".

 El rol de la insulina
Nos vamos a remitir fundamentalmente a los trabajos del Dr. Jason Fung, tanto a nivel clínico como teórico médico.
Dice el Dr, Fung: “Uno de los roles de la insulina es facilitar la absorción de glucosa en las células para energía, por medio de abrir un canal para permitirla en su interior. Las hormonas encuentran su célula de destino enlazando a receptores en la superficie de la célula, muy similar a una llave que encaja en una cerradura. Sólo la hormona correcta puede abrir el receptor y entregar su mensaje. La insulina opera como la llave, ajustándose en la cerradura en la célula para abrir una vía para la glucosa. Cada célula del cuerpo puede utilizar la glucosa para energía. Sin la insulina, la glucosa circulante en la sangre no puede entrar fácilmente a la célula. “^A (de "The Diabetes Code: Prevent and Reverse Type 2 Diabetes Naturally (The Wellness Code)" de Dr. Jason Fung, Nina Teicholz)

La resistencia a la insulina
De acuerdo a lo anterior la insulina permite la utilización de la glucosa a nivel celular, lo que es una cuestión clave para el funcionamiento normal de las células. Sin embargo, puede ocurrir un estado de resistencia a la insulina en las células, en cuyo caso el nivel normal de insulina no es suficiente para cumplir su rol en las células y la glucosa se acumula entonces en el torrente sanguíneo porque no puede ingresar en las células. Para compensar ésto, el cuerpo produce más insulina para superar esta resistencia y forzar a la glucosa a entrar en la célula. El efecto de ésto es restaurar el nivel normal de glucosa en la sangre, pero al costo de hiperinsulinemia persistente. Esta hiperinsulinemia compensatoria conduce a alteraciones, tales como el aumento de peso corporal, entre otras, y en el extremo, la diabetes en la que se da una hiperglucemia circulante en la sangre.^B
La resistencia a la insulina, creciente en los últimos tiempos, con la consiguiente epidemia de diabetes a nivel mundial, parece deberse a nuestras costumbres alimentarias alteradas, con un bombardeo constante de alimentos y su consiguiente irrupción de insulina demasiado frecuente.^D
Cada vez que comemos, en especial carbohidratos (glúcidos) el páncreas produce una cantidad de insulina para procesarlos. El bombardeo constante o demasiado frecuente de dicha hormona es lo que contribuye a producir la resistencia a la insulina a nivel celular.

Conjetura: la resistencia a la insulina influye sobre la sarcopenia
Obviamente, la resistencia a la insulina, al dificultar la absorción de glucosa a nivel celular y su correspondiente uso, provoca un empeoramiento de las células, lo que puede fácilmente trasladarse a las células musculares, y a su vez influir en su deterioro conduciendo a la sarcopenia.
De modo que tanto la prevención como el tratamiento de la sarcopenia pueden estar relacionados con el correspondiente tratamiento contra la resistencia a la insulina, aparte de las medidas tradicionales de ejercitación muscular y nutricionales.

Tratamiento y prevención
Ejercitación muscular

El ejercicio sigue siendo la intervención escogida para la sarcopenis, pero su duración, intensidad y tipo de ejercicios son variables entre los estudios de investigación, lo que impide la recomendación médica de un tratamiento estandarizado en cuanto a ejercicios. La falta de ejercicio físico es un factor de riesgo importante para la sarcopenia y éste puede enlentecer drásticamente la proporción de pérdida muscular, lo que se debe a que el envejecimiento muscular retiene la capacidad de sintetizar proteínas en respuesta a ejercicios de resistencia de tiempo limitado, Entrenamiento progresivo de resistencia en adultos mayores puede mejorar el rendimiento físico y la fuerza muscular.
 

Medicación

No hay en la actualidad medicinas aprobadas para el tratamiento de la sarcopenia. La testosterona u otros esteroides anabólicos han sido investigados para su tratamiento y parecen haber tenido algunos efectos positivos sobre la fuerza y masa musculares, pero causan varios efectos colaterales y aumentan la preocupación sobre el cáncer de próstata en los hombres y virilización en las mujeres. Estudios recientes adicionales sugieren la relación entre los tratamientos con testosterona y afecciones cardiovasculares

La hormona del crecimiento humano y la DHEA tampoco han demostrado efectos palpables. La hormona del crecimiento aumenta la síntesis de proteína muscular y aumenta su masa, pero no  fuerza y función, en la mayoría de los estudios.

Otros medicamentos están siendo investigados como tratamientos posibles de la sarcopenia, lo que incluye la grelina, la vitamina D, la angiotensina, y otros.

Nutrición

1. Reducir la ingestión de glúcidos, sobre todo los refinados, incluyendo la fructosa contenida sobre todo en las frutas.^E

2. Ayunos intermitentes
Acá debemos enfatizar que los ayunos siempre deben ser asesorados por un médico competente.
Los ayunos pueden realizarse de acuerdo con el popular método 5:2 en que se come normalmente 5 días a la semana, para ayunar total o parcialmente los dos días restantes, en el segundo caso con la ingestión de solamente 500 calorías.
También hay otras variantes, detalladas en las obras del Dr. Fung, por ejemplo, que pueden ser adaptadas individualmente de todas las formas posibles.

La ingestion de calorías y proteínas son estímulos importantes para la síntesis de proteína muscular. Adultos mayores podrían no utilizar las proteínas tan eficientemente como personas jóvenes y requerir, por lo tanto, mayores cantidades para impedir la atrofia muscular. Una cantidad de expertos han recomendado un aumento de la dieta proteínica diaria para adultos mayores a 1.0-1.2 g/kg de peso corporal.

Suplementos

Un componente de la sarcopenia es la pérdida de la capacidad del músculo esqueletal envejeciendo de responder a estímulos anabólicos tales como aminoácidos , especialmente en concentraciones menores. Sin embargo, los músculos que envejecen conservan la capacidad de respuesta anabólica a proteínas o aminoácidos en dosis mayores. Por lo tanto, la suplementación con dosis mayores de aminoácidos, en particular la leucina ha sido informado que contrarresta la pérdida muscular al envejecer que puede combinarse con ejercitación.

Ricardo Ferré

Para mi viejo amigo el Luis Franco
Para el leal compañero de picadas de matrices y noches negras de tinta y mimeógrafo Julio Carlos Berrini

 

 

https://www.healthline.com/health/sarcopenia#outlook

 Peterson SJ, Mozer M (February 2017). "Differentiating Sarcopenia and Cachexia Among Patients With Cancer". Nutrition in Clinical Practice. 32 (1): 30–39. doi:10.1177/0884533616680354. PMID 28124947. S2CID 206555460.

1.      ^ https://academic.oup.com/ajcn/article-abstract/50/5/1231/4695358?redirectedFrom=fulltext

2.      ^ Jump up to:^a b c Cruz-Jentoft AJ, Baeyens JP, Bauer JM, Boirie Y, Cederholm T, Landi F, et al. (July 2010). "Sarcopenia: European consensus on definition and diagnosis: Report of the European Working Group on Sarcopenia in Older People". Age and Ageing. 39 (4): 412–23. doi:10.1093/ageing/afq034. PMC 2886201. PMID 20392703.

3.      ^ Jump up to:^a b Marcell TJ (October 2003). "Sarcopenia: causes, consequences, and preventions". The Journals of Gerontology. Series A, Biological Sciences and Medical Sciences (Review). 58 (10): M911-6. doi:10.1093/gerona/58.10.m911. PMID 14570858.

4.      ^ Sayer AA, Syddall HE, Gilbody HJ, Dennison EM, Cooper C (September 2004). "Does sarcopenia originate in early life? Findings from the Hertfordshire cohort study". The Journals of Gerontology. Series A, Biological Sciences and Medical Sciences. 59 (9): M930-4. doi:10.1093/gerona/59.9.M930. PMID 15472158.

5.      ^ Gale CR, Martyn CN, Kellingray S, Eastell R, Cooper C (January 2001). "Intrauterine programming of adult body composition". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 86 (1): 267–72. doi:10.1210/jcem.86.1.7155. PMID 11232011.

6.      ^ Ylihärsilä H, Kajantie E, Osmond C, Forsén T, Barker DJ, Eriksson JG (September 2007). "Birth size, adult body composition and muscle strength in later life". International Journal of Obesity. 31 (9): 1392–9. doi:10.1038/sj.ijo.0803612. PMID 17356523.

7.      ^ Jump up to:^a b Ryall JG, Schertzer JD, Lynch GS (August 2008). "Cellular and molecular mechanisms underlying age-related skeletal muscle wasting and weakness". Biogerontology(Review). 9 (4): 213–28. doi:10.1007/s10522-008-9131-0. PMID 18299960. S2CID 8576449.

8.      ^ Doherty TJ (October 2003). "Invited review: Aging and sarcopenia". Journal of Applied Physiology (Review). 95 (4): 1717–27. doi:10.1152/japplphysiol.00347.2003. PMID 12970377.

9.      ^ Jump up to:^a b Anker SD, Morley JE, von Haehling S (December 2016). "Welcome to the ICD-10 code for sarcopenia". Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle. 7 (5): 512–514. doi:10.1002/jcsm.12147. PMC 5114626. PMID 27891296.

10.  ^ Jump up to:^a b c d Argilés JM, Campos N, Lopez-Pedrosa JM, Rueda R, Rodriguez-Mañas L (September 2016). "Skeletal Muscle Regulates Metabolism via Interorgan Crosstalk: Roles in Health and Disease". Journal of the American Medical Directors Association. 17 (9): 789–96. doi:10.1016/j.jamda.2016.04.019. PMID 27324808.

11.  ^ Sayer AA (August 2010). "Sarcopenia". BMJ. 341 (aug10 2): c4097. doi:10.1136/bmj.c4097. PMID 20699307. S2CID 220113690.

12.  ^ Malmstrom TK, Miller DK, Simonsick EM, Ferrucci L, Morley JE (March 2016). "SARC-F: a symptom score to predict persons with sarcopenia at risk for poor functional outcomes". Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle. 7(1): 28–36. doi:10.1002/jcsm.12048. PMC 4799853. PMID 27066316.

13.  ^ Sayer AA (November 2014). "Sarcopenia the new geriatric giant: time to translate research findings into clinical practice". Age and Ageing. 43 (6): 736–7. doi:10.1093/ageing/afu118. PMID 25227204.

14.  ^ Abate M, Di Iorio A, Di Renzo D, Paganelli R, Saggini R, Abate G (September 2007). "Frailty in the elderly: the physical dimension". Europa Medicophysica. 43 (3): 407–15. PMID 17117147.

15.  ^ Yarasheski KE (October 2003). "Exercise, aging, and muscle protein metabolism". The Journals of Gerontology. Series A, Biological Sciences and Medical Sciences (Review). 58 (10): M918-22. doi:10.1093/gerona/58.10.m918. PMID 14570859.

16.  ^ Liu CJ, Latham NK (July 2009). "Progressive resistance strength training for improving physical function in older adults". The Cochrane Database of Systematic Reviews (3): CD002759. doi:10.1002/14651858.cd002759.pub2. PMC 4324332. PMID 19588334.

17.  ^ Jump up to:^a b c Phillips SM (July 2015). "Nutritional supplements in support of resistance exercise to counter age-related sarcopenia". Advances in Nutrition. 6 (4): 452–60. doi:10.3945/an.115.008367. PMC 4496741. PMID 26178029.

18.  ^ Jump up to:^a b c d Sakuma K, Yamaguchi A (28 May 2012). "Sarcopenia and age-related endocrine function". International Journal of Endocrinology. 2012: 127362. doi:10.1155/2012/127362. PMC 3368374. PMID 22690213.

19.  ^ Jump up to:^a b Wakabayashi H, Sakuma K (May 2014). "Comprehensive approach to sarcopenia treatment". Current Clinical Pharmacology. 9 (2): 171–80. doi:10.2174/1574884708666131111192845. PMID 24219006.

20.  ^ Finkle WD, Greenland S, Ridgeway GK, Adams JL, Frasco MA, Cook MB, et al. (29 January 2014). "Increased risk of non-fatal myocardial infarction following testosterone therapy prescription in men". PLOS ONE. 9 (1): e85805. Bibcode:2014PLoSO...985805F. doi:10.1371/journal.pone.0085805. PMC 3905977. PMID 24489673.

21.  ^ Vigen R, O'Donnell CI, Barón AE, Grunwald GK, Maddox TM, Bradley SM, et al. (November 2013). "Association of testosterone therapy with mortality, myocardial infarction, and stroke in men with low testosterone levels". JAMA. 310 (17): 1829–36. doi:10.1001/jama.2013.280386. PMID 24193080.

22.  ^ Basaria S, Coviello AD, Travison TG, Storer TW, Farwell WR, Jette AM, et al. (July 2010). "Adverse events associated with testosterone administration". The New England Journal of Medicine. 363 (2): 109–22. doi:10.1056/NEJMoa1000485. PMC 3440621. PMID 20592293.

23.  ^ Robinson SM, Reginster JY, Rizzoli R, Shaw SC, Kanis JA, Bautmans I, et al. (August 2018). "Does nutrition play a role in the prevention and management of sarcopenia?". Clinical Nutrition. 37 (4): 1121–1132. doi:10.1016/j.clnu.2017.08.016. PMC 5796643. PMID 28927897.

24.  ^ Bauer J, Biolo G, Cederholm T, Cesari M, Cruz-Jentoft AJ, Morley JE, et al. (August 2013). "Evidence-based recommendations for optimal dietary protein intake in older people: a position paper from the PROT-AGE Study Group". Journal of the American Medical Directors Association. 14 (8): 542–59. doi:10.1016/j.jamda.2013.05.021. PMID 23867520.

25.  ^ Deutz NE, Bauer JM, Barazzoni R, Biolo G, Boirie Y, Bosy-Westphal A, et al. (December 2014). "Protein intake and exercise for optimal muscle function with aging: recommendations from the ESPEN Expert Group". Clinical Nutrition. 33 (6): 929–36. doi:10.1016/j.clnu.2014.04.007. PMC 4208946. PMID 24814383.

26.  ^ Tessier AJ, Chevalier S (August 2018). "An Update on Protein, Leucine, Omega-3 Fatty Acids, and Vitamin D in the Prevention and Treatment of Sarcopenia and Functional Decline". Nutrients. 10 (8): 1099. doi:10.3390/nu10081099. PMC 6116139. PMID 30115829.

27.  ^ Fujita, Satoshi; Volpi, Elena (1 January 2006). "Amino Acids and Muscle Loss with Aging". The Journal of Nutrition. 136(1): 277S–280S. doi:10.1093/jn/136.1.277S. ISSN 0022-3166. PMC 3183816. PMID 16365098.

28.  ^ Brioche T, Pagano AF, Py G, Chopard A (August 2016). "Muscle wasting and aging: Experimental models, fatty infiltrations, and prevention" (PDF). Molecular Aspects of Medicine. 50: 56–87. doi:10.1016/j.mam.2016.04.006. PMID 27106402.

29.  ^ Jump up to:^a b Wu H, Xia Y, Jiang J, Du H, Guo X, Liu X, et al. (September 2015). "Effect of beta-hydroxy-beta-methylbutyrate supplementation on muscle loss in older adults: a systematic review and meta-analysis". Archives of Gerontology and Geriatrics. 61 (2): 168–75. doi:10.1016/j.archger.2015.06.020. PMID 26169182.

30.  ^ Holeček, Milan (August 2017). "Beta-hydroxy-beta-methylbutyrate supplementation and skeletal muscle in healthy and muscle-wasting conditions: HMB supplementation and muscle". Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle. 8 (4): 529–541. doi:10.1002/jcsm.12208. PMC 5566641. PMID 28493406.

31.  ^ Cruz-Jentoft AJ, Baeyens JP, Bauer JM, Boirie Y, Cederholm T, Landi F, et al. (July 2010). "Sarcopenia: European consensus on definition and diagnosis: Report of the European Working Group on Sarcopenia in Older People". Age and Ageing. 39 (4): 412–23. doi:10.1093/ageing/afq034. PMC 2886201. PMID 20392703.

32.  ^ Sayer AA, Robinson SM, Patel HP, Shavlakadze T, Cooper C, Grounds MD (March 2013). "New horizons in the pathogenesis, diagnosis and management of sarcopenia". Age and Ageing. 42 (2): 145–50. doi:10.1093/ageing/afs191. PMC 3575121. PMID 23315797.

33.  ^ Jump up to:^a b Lynch GS (November 2004). "Emerging drugs for sarcopenia: age-related muscle wasting". Expert Opinion on Emerging Drugs. 9 (2): 345–61. doi:10.1517/14728214.9.2.345. PMID 15571490. S2CID 73056527.

^A"One of insulin’s roles is to facilitate the uptake of glucose into cells for energy, by opening a channel to allow it inside. Hormones find their target cell by binding to receptors on the cell surface, much like a key fitting into a lock. Only the correct hormone can open the receptor and deliver the message. Insulin works like the key, fitting snugly into the lock on the cell to open a gateway for glucose. Every cell in the body can use glucose for energy. Without insulin, glucose circulating in the blood cannot easily enter the cell." (desde "The Diabetes Code: Prevent and Reverse Type 2 Diabetes Naturally (The Wellness Code)" de Dr. Jason Fung, Nina Teicholz)

^B"As we’ve seen, insulin acts like a key to open a gate for glucose to enter the cell. But sometimes, in a state of insulin resistance, the usual levels of insulin are not sufficient and glucose piles up in the bloodstream because it cannot get into the cells. To compensate, the body produces more insulin to overcome this resistance and force the blood glucose inside. The effect is to restore normal blood glucose levels but at a cost of persistent hyperinsulinemia. We care about insulin resistance so much because this compensatory hyperinsulinemia drives overall weight gain. But here’s the million-dollar question: How does this insulin resistance develop in the first place?" (desde "The Diabetes Code: Prevent and Reverse Type 2 Diabetes Naturally (The Wellness Code)" de Dr. Jason Fung, Nina Teicholz)

^C"Reversing the high insulin levels also reverses insulin resistance. Exposure creates resistance. Removing the stimulus also removes the resistance. This rare disease gives us a vital clue in understanding the cause of insulin" (desde "The Diabetes Code: Prevent and Reverse Type 2 Diabetes Naturally (The Wellness Code)" de Dr. Jason Fung, Nina Teicholz)

^D"HOW INSULIN CAUSES INSULIN RESISTANCE HORMONES, SUCH AS insulin, act much like drugs when it comes to resistance. Both act upon cell surface receptors, and they show the same phenomenon of resistance. In the case of insulin, prolonged and excessive exposure to this hormone—hyperinsulinemia—causes insulin resistance. Proving it experimentally is quite simple. Take a group of healthy volunteers, give them persistent, high doses of insulin, and look for resistance to develop. Luckily, all the experiments have already been done." (desde "The Diabetes Code: Prevent and Reverse Type 2 Diabetes Naturally (The Wellness Code)" de Dr. Jason Fung, Nina Teicholz)

^E"Specifically, the sugar fructose, rather than glucose, is the main culprit, even though fructose does not produce much insulin response. The next chapter explains why in more detail." (desde "The Diabetes Code: Prevent and Reverse Type 2 Diabetes Naturally (The Wellness Code)" de Dr. Jason Fung, Nina Teicholz)